Contrastando com o estilo barroco de Nasoni que, de alguma forma, caracterizou a cidade, o Hospital de Santo António representa o início do neoclassicismo palladiano no Porto. Foi projetado pelo Arquiteto Inglês John Carr como um verdadeiro colosso de forma quadrangular, no entanto, por falta de verbas, o edifício não foi concluído conforme a planta original. As obras começaram em 1770 e terminaram em 1824, permitindo a transferência dos doentes internados, até então, no antigo Hospital da Misericórdia do Porto, que ficava na Rua das Flores.
O patrono do Hospital, Santo António, foi escolhido por votação da Mesa da Misericórdia. Em 1825, instala-se numa das alas do novo edifício a Régia Escola de Medicina. O Hospital foi gerido pela Santa Casa da Misericórdia do Porto até 1975, altura em que passou à gestão do Estado.
Com planta em "U", o edifício tem alçados de dois e três pisos, decorados por frontões, balaustradas, colunatas e urnas a rematar as cornijas. A monumentalidade da fachada nascente contrasta com a relativa simplicidade dos alçados laterais. Muitos foram os exemplos de arquitetos (Carlos Amarante, António Pinto Miranda...) e edifícios (Igreja da Ordem Terceira de São Francisco, Palácio da Bolsa...) construídos no Porto dentro desta linha do neoclassicismo palladiano que avançou significativamente pelo século XIX.